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• 9016 注射劑可見異物控制指導原則（第二次公示）

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  一、序言體細胞ZL是指應用人的自體、同種異體或異種（非人體）的體細胞，經體外操作后回輸（或植入）人體的ZL方法。這種體外操作包括細胞在體外的傳代、擴增、篩選以及藥物或其他能改變細胞生物學行為的處理。經過體外操作后的體細胞可用于疾病的ZL，也可用于疾病的診斷或預防。體細胞ZL具有多種不同的類型，包括體內回輸體外激活的單個核白細胞如淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）、腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）、單核細胞、巨噬細胞或體外致敏的殺傷細胞（IVS）等等；體內移植體外加工過的細胞或造血干細胞；體內接種體外處理過的腫瘤細胞（瘤苗）；體內植入經體外操作過的細胞群如肝細胞、肌細胞、胰島細胞、軟骨細胞等等。由于體細胞ZL的Z終制品不是某一種單一物質而是一類具有生物學效應的細胞，其制備技術和應用方案具有多樣性、復雜性和特殊性，因此不能象一般生物制品那樣制訂出適合于每一種方案的具體標準，本指導原則只提出一個共同的原則，具體的申報資料和應用方案應根據本技術指導原則加以準備、申請和實施。對每個方案的整個操作過程和Z終制品必須制定并嚴格執行（實施）標準操作程序，以確保體細胞ZL的安全、有效。二、申報資料（一）體細胞ZL制劑的名稱、選題目的與依據、國內外研究現狀或生產使用情況1．申請表2．體細胞ZL制劑的名稱及命名依據3．選題的目的和立題依據4．國內外有關該制劑的研究現狀、生產及臨床應用情況（包括ZL查詢情況）5．臨床應用的風險性評估（二）體細胞的采集、分離和檢定1．體細胞類型和供體的情況（1）體細胞類型須指出細胞來源是屬于自體、同種異體、異種還是細胞系。必須提供細胞的組織來源及細胞類別的確證資料，其中包括形態生化或表面標志等。（2）供體若體細胞來源于同種異體，需說明供體的年齡、性別，供體必須符合國家對獻血員的要求，并提供測試的方法及符合條件的依據。供體必須經過檢驗證明HBV抗原、抗HCV、抗HIV-1/2、梅毒抗體、細菌、霉菌均為陰性，必要時需說明供體的既往病史、家族史等臨床資料。對于那些需通過激活體內免疫功能發揮作用或需體細胞在體內長期存活的體細胞ZL項目，除ABO血型外，還必須對供體做HLA-I類和II類分型檢查，并證明與受體（病人）相匹配，同時提供檢測方法和依據。若體細胞來源于動物，必須提供動物的來源，遺傳背景，健康證明（如重要病原體，包括人畜共患疾病的病原體），飼養條件，應用此類體細胞的必要性和安全性。（3）細胞系若采用細胞系進行體細胞ZL，應按國家相關規定進行主細胞庫、種子細胞庫及生產細胞庫三級細胞庫的建立及管理。應詳細記述細胞的來源、鑒別標志、保存、預計使用壽命，在保存和復蘇條件下穩定性的依據。生產細胞庫不應含有可能的致癌因子，不應含有感染性外源因子，如細菌、霉菌、支原體及病毒。2．體細胞的采集應對采集體細胞的技術方法的安全性、可行性、穩定性進行充分論證，應提供體細胞采集技術的標準操作程序，應說明采集體細胞的地址/環境，所用的設備和設施、保存和運輸的環節和條件，預防微生物及病毒等有害因子污染的方法，預防共用設備和設施可能帶來的交叉污染等措施。3．體細胞的分離應詳細規定分離體細胞用的方法、材料及設備，應提供在此過程中所用的各種材料的資料，如果是購買的原材料，應有供應商/制造商提供的產品說明及分析合格證明。當應用單克隆抗體進行有關操作時，應參照國家藥品管理當局有關規定進行。4．體細胞的檢定在體細胞采集及分離過程中的適當階段，應對體細胞進行質控檢定，包括采集與分離體細胞的收率、存活率、純度、均一性等。應詳細說明檢定體細胞所用的方法、材料及設備，并制定合格標準。（三）體細胞的體外操作1．培養基（1）所有成分應有足夠純度（例如水應符合注射用水標準），殘留的培養基或受者不應有明顯影響。每個培養細胞的部門應保證所用的各種成分的質量都經過鑒定，并制定標準規格。若用商業來源的培養基，應由廠商提供全部培養基成分資料。（2）血清的使用除能證明體細胞培養或激活需要血清外，應避免使用任何血清。不得使用同種異體人血清或血漿。如必須使用動物血清，應考慮每批血清都應對潛在的外源因子（包括人的病原體）進行檢查、篩選。例如，牛血清應進行病毒和支原體污染的檢查篩選等。（3）人血液成份的應用若培養基中含有人的血液成份，如白蛋白及轉鐵蛋白，應說明其來源、批號、質量檢定合格報告，應盡可能用已批準上市的產品。（4）條件培養基的應用在體細胞培養中使用細胞培養來源的條件培養基時，有可能增加了制劑的危險性及降低產品的一致性。因此，盡可能確定條件培養基的必要成份，以及嘗SY確定的試劑取代條件培養基。在應用條件培養基時應考慮以下幾點：①應詳細提供條件培養基的來源、加工及使用說明。②當用供者（人）細胞制備條件培養基時，應對供者按獻血員標準進行傳染因子的檢查。③當用自體細胞制備條件培養基時，應減少傳播病毒性疾病的危險，病毒在體外擴增的能力亦應考慮。（5）抗生素的應用培養基中盡量避免使用內酰胺類抗生素。若采用青霉素類抗生素，應做青霉素皮試，該細胞制劑應標明加用的抗生素，并不得用于已知對該藥過敏的患者。另外，應做不加抗生素的培養對照，以證明能夠保持無菌。（6）其他成份應充分說明體細胞培養和激活時所采用的有絲分裂原、抗體、細胞因子、化學物質，以及培養物。應盡可能采用國家批準臨床應用的產品。如上述成份的生產廠家已獲國家批準臨床應用，可以引用該批件。如上述成份的生產廠家未獲國家批準臨床應用，應參照國家對相應產品的質控要點，提供質量標準，并對每批產品提供詳盡的質量檢定報告。（7）培養基的檢定對每批制成的培養基（例如已加入血清及生長添加物等）應進行無菌試驗，以及對擬給病人用的體外培養細胞的激活及/或支持生長試驗。2．生產過程生產部門對制備工藝流程應有詳細的標準操作程序和適時修訂的程序。收獲時應保留細胞及培養基樣品，供檢定用。若細胞培養技術有改進，則應評估對細胞得率、生物學效應、均一性及純度的影響。應敘述保證細胞批同一性和防止交叉污染的質量控制系統，以及適用于長期培養時定期進行的和在體外培養后輸注前對所有培養物進行的質量控制系統。3．質量控制應對所有成份分離、培養及Z后處理細胞所用的器具進行質量控制。各種成份都應進行同一性及污染物檢查。有生物活性的成份還應進行功能檢定。批記錄應予保存，該記錄應反映制備每批體細胞的所有步驟，記載每一成份的批號及所有檢定結果。（四）體細胞制劑的檢定與質量控制各批體細胞的檢定包括為驗證操作過程對Z初數批體細胞所進行的檢定及在操作過程做任何改變后進行的檢定，以及確定安全性和生物學效應等對每批體細胞所進行的檢定，應依據實施方案制定合格標準。1．每批體細胞的檢定（1）得率及存活率：于回輸前應進行體細胞得率及存活率檢定。（2）每批細胞來源的確認：應注明供者的來源并加以標記或確定批號。（3）無菌試驗：每批培養的體細胞在患者輸注前均應進行無菌試驗。建議在培養開始后3～4天起每間隔一定時間取培養液樣品，包括患者回輸前24小時取樣，按現行版《ZG藥典》生物制品無菌試驗規程進行。在患者使用前，取培養液及/或沉淀物用丫啶橙染色或革蘭染色，追加一次污染檢測。進行長期培養的體細胞，應進行支原體檢查。對大多數自體體細胞產品而言，有效期很短，因此有些試驗（如支原體檢測）可能對制品的應用來說耗時太長，但每批制品的留樣檢測是必需的，其結果可以為制品的質量控制提供完整資料。雖然單個病人應用的體細胞不會等到檢測完成后再回輸，但是如果留樣發現陽性結果或發現幾次陽性結果后，應及時對生產過程進行檢查。如果在體細胞制備的早期發現有污染的情況，應終止該批體細胞制品的繼續制備。如果某些檢測結果在制品應用時還無結果，應說明可獲得結果的時間。（4）體細胞的純度與均一性在體細胞回輸前，應證明其純度和均一性已達到可應用水平。對于經過數代培養的體細胞應進行細胞的鑒定及無污染檢查，以保證未被其他類型細胞污染或取代。對于體細胞體外操作中所用的非人用成份應測定其成品中的含量，并制定相應的限量指標。（5）生物學效應如有可能，應盡量檢測每批體細胞的生物學效應，例如體細胞具有的某種生物學功能，分泌某種產物的能力，表達某種標志的水平等。2．體細胞制劑的檢定（申報臨床前完成）檢定項目：（1）體細胞制品的得率和存活率：（2）體細胞制品的純度和均一性或特征性表面標志：（3）體細胞制品的生物學效應；（4）體細胞制品外源因子的檢測包括：細菌真菌支原體病毒內毒素（5）體細胞制品其他添加成份殘余量的檢測（如牛血清蛋白、抗體、血清、抗生素、固相微粒等）。3．體細胞制劑的制造及檢定過程，及原始記錄和ZG藥品生物制品檢定所的復核檢定報告。4．體細胞制劑的穩定性根據穩定性的實驗結果確定有效期，說明體細胞制劑的保存條件、保存液的成份與配方。如果體細胞在處理之前、處理當中或處理之后需由一地運到另一地，應說明運輸條件對保存體細胞存活率和功能的影響，應確保運輸過程中體細胞制品達至上述檢定標準。應提供運輸容器能適用運輸材料的合格證明。若體細胞制品經凍存后繼續用于病人。應在凍融或再擴增后進行上述檢定，達到檢定標準。（五）體細胞ZL的臨床前試驗1．安全性評價（1）生長因子依賴性細胞，對其生長行為必須予以監測，若某細胞株在傳代過程中失去對該生長因子的依賴，不能再予以使用。（2）對同種異體細胞的移植，必須從免疫學方面提供其安全性依據。（3）對異種細胞，必須提供該異種細胞在體內存活的時間及安全性的依據。（4）毒性試驗盡可能模擬臨床回輸方式，高于臨床用量的相同組織類型的動物體細胞制品回輸入動物體內，觀察其毒性反應、過敏反應、局部刺激反應。對特殊來源的體細胞，按具體情況制定毒性反應的評價方法。（5）致癌試驗對于某些長期培養的體細胞，應進行致癌性試驗。①體外試驗：軟瓊脂克隆形成試驗②體內試驗：采用裸鼠試驗，按國家藥品管理當局有關細胞株檢定和質量控制要求進行，應證明經體外處理后已失去生長和增殖能力。（6）對于體細胞終制品所用的附加物，應視為體細胞制品的一部分，應做動物毒性試驗。2．有效性評價（1）體細胞的表型應提供該類體細胞的形態學、表面標志等，該體細胞應具有預期的功能如分泌某種產物（或因子），可通過體外試驗加以檢測。（2）體外試驗檢測體細胞制品的生物學效應如細胞毒效應、免疫誘導/增強或YZ效應、造血細胞增殖能力等。（3）體內試驗如果有可能以動物模型來進行，臨床前試驗應測定體細胞制品在體內生物學功能及其治LX果。若某種體細胞ZL方法，因種屬特異性等原因無法用動物模型體內試驗來證實其有效性，應做特別說明，并提供和引證有效性的其它依據。（六）體細胞ZL臨床試驗方案1．臨床試驗方案除參照國家有關臨床研究的規定外，必須包括所選用的病種、病人的年齡范圍、性別、疾病的發展階段（臨床分期）、SY的病例數、事前制定病例選擇與淘汰的標準。2．給藥的方式、劑量、時間及療程。如果通過特殊的手術條件導入ZL制品，必須提供詳細的操作過程。3．評估LX的客觀標準，包括臨床指和實驗室檢測項目。4．評估毒副作用及其程度的標準及終止ZL的標準、以及監控毒副作用必須的臨床與實驗室檢測的項目。（七）研制及SY單位及負責人資格認證提供研究與臨床單位的全部主要研究人員和臨床工作人員（包括負責醫師、護士和實驗室操作人員）的工作簡歷及從事與實施該項體細胞ZL方案有關的經驗。提供研究單位從事符合GMP生產臨床制品的條件和證明以及臨床單位實施該方案的YL條件。（八）體細胞ZL倫理學考慮詳細要求參見國家藥品監督管理局頒發的GCP有關規定。華雅干細胞整理上傳[詳細]

  2018-08-24 10:00

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