這種缺陷會(huì)導(dǎo)致終身疾病，其病因是基因突變。測(cè)序和生物信息學(xué)的進(jìn)步正在迅速解開幾乎所有疾病背后的遺傳和表觀遺傳因素的網(wǎng)絡(luò)。這些豐富的信息具有解鎖人類基因組的潛力，以治療疾病，實(shí)現(xiàn)長期緩解和治愈，并與傳統(tǒng)的小分子和生物藥物一起，使所有疾病目標(biāo)都可用藥。那么，盡管有如此驚人的潛力和豐富的信息，上市的基因藥物為何如此之少呢？

除了監(jiān)管方面，若要發(fā)揮基因藥物的潛力，還需面對(duì)兩個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)：

首先，什么構(gòu)成了基因藥物？廣義地說，這些是核酸API，可以通過調(diào)整它們的序列來添加、破壞或取代現(xiàn)有的基因功能。反義寡核苷酸和適配體 (aptamer) 等API可以沉默特定基因，或跳過某些外顯子，小干擾RNA通過RNA干擾途徑沉默致病基因，mRNA或DNA幾乎可以編碼任何蛋白質(zhì) 。此外，RNA還可以通過編碼Cas9核酸酶的mRNA及向?qū)NA的遞送實(shí)現(xiàn)基因組編輯。這些也可以用來改造細(xì)胞，特別是免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，以靶向和消除致病細(xì)胞。

隨著全球范圍內(nèi)超過100億劑信使核糖核酸 (mRNA) 疫苗的使用，大多數(shù)人現(xiàn)在都有了基因藥物的第一手體驗(yàn)。mRNA疫苗建立在數(shù)十年的研究基礎(chǔ)之上，并快速取得成功，推動(dòng)了基因治療發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的激增。在疫情之前，已有800多個(gè)研究性細(xì)胞和基因治療候選藥物在美國食品藥品監(jiān)督管理局備案。此后，對(duì)候選基因藥物的臨床前和臨床研究急劇增加。所有這些有希望的候選藥物都受到上述挑戰(zhàn)的困擾。

遞送挑戰(zhàn)的根本是需要將核酸API遞送到亞細(xì)胞區(qū)室中，在那里它們可以作用于基因組靶標(biāo)。然而，作為大的帶電分子，這些API通常需要遞送技術(shù)來保護(hù)它們并將其運(yùn)送到疾病部位。

病毒載體通常被選擇用于在體外、離體或體內(nèi)將核酸API遞送至細(xì)胞。幾種腺病毒和慢病毒載體已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，逆轉(zhuǎn)錄病毒正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。然而，許多組織和細(xì)胞類型還不能在體內(nèi)被精確靶向，因?yàn)椴《据d體靶向性僅限于某些組織。而且離體使用病毒載體進(jìn)行細(xì)胞工程治療也存在時(shí)間和可擴(kuò)展性方面的挑戰(zhàn)，如按需生產(chǎn)改造的自體細(xì)胞。此外，可以封裝到病毒載體中的核酸API的大小通常被限制在約4k bp以內(nèi)，這限制了其功能性。

一些非病毒基因藥物，例如Onpattro、Spikevax和Comirnaty已獲批準(zhǔn)，它們使用脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 遞送核酸藥物。到目前為止，這些藥物還限于肝臟和肌肉內(nèi)遞送。但是，LNP是模塊化的，提供了一個(gè)龐大的脂質(zhì)庫，可以進(jìn)行混合、匹配和調(diào)整，以將各種核酸API遞送到體內(nèi)的不同靶位。LNP還允許更大的mRNA遞送，以及多種RNA的共同遞送，從而實(shí)現(xiàn)新的治療機(jī)制。目前，已經(jīng)篩選出一些有其他器官，例如脾靶向的可電離陽離子脂質(zhì)，以期實(shí)現(xiàn)LNP更廣泛的體內(nèi)應(yīng)用。