來聊聊新興領域 ATMP（Advanced Therapy Medicinal Products）和其相關的微生物監測與控制的要求

Advanced Therapy Medicinal Products

基于基因和細胞或組織工程學的療法，通常指細胞和基因療法產品

ATMP中ZJ有代表性的是CAR-T細胞療法，該細胞免疫學領域是從2012年開始興起的。

DY例被CAR-T治愈的癌癥患者

2012年，美國有一位五歲的小女孩名叫Emily Whitehead，身患急性淋巴細胞性白血病，幾輪ZL手段都無效。在生命垂危之際，接受了實驗性CAR-T細胞療法并成為DY例獲得新生的兒童患者，至今都沒有復發。

這項療法的研發工作由美國賓夕法尼亞大學的幾位教授領導，2017年在新英格蘭醫學雜志上發表了令人印象深刻的臨床實驗成果。文章報告了用自體產生的帶有嵌合抗CD19抗原受體（CAR）的T細胞進行ZL的111例一期臨床實驗結果，其中應答率達到了82%，完全應答率達到了54%。與常規癌癥的療法相比較，LX非常顯著。

Z常見的 ATMP 產品的生產過程中會從病人體內抽取血液，分離其T細胞用于轉化，使其表達嵌合抗原受體以識別癌癥細胞的抗原，將轉化后的細胞進行增殖和富集。

在嚴格的質量管控后，在保證患者的安全以及LX的情況下，細胞產品被送至醫院，重新輸入到該病人體內。現有的商業化的產品都是這樣的自體細胞改造的產品。在這里 ATMP 的產品的概念就是這樣的一套“生產流程”。

CAR-T 細胞的生產是無菌工藝過程，生產過程中主要微生物風險如下：

首先，細胞作為活的生物材料并不能像傳統的小分子藥物一樣去滅菌。

作為患者ZH的希望，產品的微生物控制就變得極為重要，因為一旦產品有任何可能的污染，整個產品就會失敗，影響患者ZL的時間。

另外一個特點:CAR-T細胞的“保質期”非常短。根據藥典，傳統的無菌測試需要14天時間，細胞ZL無法承受如此之長的檢測時間。因此，使用微生物檢測的快速替代方法成為了當然之選。

當今，基于微生物生長的自動化方法已被廣泛應用于制藥行業。如生物梅里埃的BACT/ALERT全自動微生物培養檢測系統，可以在5到7天之內得到無菌測試的結果。同時，生物梅里埃正在研發可以滿足24小時內進行此類產品放行的科技。

ATMP另外兩項強制性的質控項目是檢測支原體和內毒素。生物梅里埃擁有利用重組C因子的新技術來檢測內毒素，抗干擾，更穩定；在未來，梅里埃也會上市支原體檢測的產品。此外，對生產環境進行微生物監控使生產區域降低污染風險也是策略之一。

有一點是清楚的，那就是CAR-T療法給患者健康帶來的好處是巨大的。由于這類產品是“ZL性療法”，對健康產業的經濟發展帶來的沖擊還需要進一步評估，但未來有著非常樂觀的預期。

此外，未來ZL癌癥的方式將會發生很大的改變。目前，從正在進行的大量臨床實驗就能看出，生物科技類企業和大型藥企的研發都在CAR-T領域上投入了大量的資源。

除了CAR-T療法，許多其他應用也在研發之中，如組織工程、細胞嵌入可生物降解的支架和利用體細胞等等。當前制造工藝的改進，新分析方法、新過程控制技術的應用，都將為未來新的癌癥ZL產品鋪平道路。

ATMP生產商微生物檢測解決方案

BACT/ALERT 3D DUAL T 

可用于產品，原料和過程控制的無菌測試

確保患者和消費者安全是保證公共健康和企業獲得成功的關鍵。BACT/ALERT 3D 就是一款適用于工業無菌檢測的GX可靠解決方案。

主要優點

●模塊化系統設計，可隨無菌檢測需求而擴展
●高低溫模塊提供雙重培養條件，符合不同要求
●實時結果有助于提供早期運行干預
●兼容數據追蹤和合規工作
●友好的界面和工作流程，微生物檢測效率高
●提供多種適用于當前微生物檢測類型的BACT/ALERT? 3D 培養瓶
●培養瓶隨時可用 - 接種和加載
●獲得行業和藥典的廣泛認可，可以作為一種替代的無菌檢測方法      

ENDONEXT 

用于檢測原料和成品中的內毒素

以重組技術開拓內毒素檢測的新前沿。

在內毒素檢測領域實現創新的同時關注患者安全，這是我們的重要使命之一。ENDONEXT? 內毒素檢測化驗采用了重組鱟C因子  (rFC)，可以提供準確的內毒素檢測結果幫助您更有效、更快速的進行過程控制，加快相關物料以及終產品的放行時間。使用重組rFC不僅可確保生態可持續和供應安全，同時能保證準確性、靈敏性和批次一致性。

主要優點

●具有 100% 的內毒素特異性，不會出現?-Glucan假陽性或因為著色或渾濁樣本而產生干擾

●結果準確，檢測快，靈敏度高和批次穩定性好

VITEK 2 COMPACT 

自動化微生物檢測系統

幫助實驗室縮短微生物識別方法分析時間，簡化工作流程，提高生產力。VITEK 2 COMPACT 是一種自動化微生物識別系統，是生物梅里埃深厚微生物鑒定專業知識的結晶。

與傳統生物化學方法相比，VITEK 2 COMPACT 可以將大多數細菌的響應時間縮短至 22 小時，對于常見革蘭氏陰性和陽性菌的平均鑒定時間為3-6小時，同時又可以通過全面的合規功能保持數據完整性。這意味著您可以保持對產品和過程質量的控制權，又能更快獲得結果，確保生產過程具有經濟可行性。

通過智能工作流程確保數據完整性

● 閉式測試卡防止污染和產生錯誤結果

● 客觀分析消除了人的主觀偏好

● 符合標準 BAM 和 ISO 7218

● 審核跟蹤記錄、追蹤和用戶操作報告

● 試劑帶有條碼便于追溯，易于使用

● 建立廣泛的知識庫，滿足工業生產商的需求

● 全自動功能使用戶離開現場完成其他任務

● 大多數革蘭氏陽性和革蘭氏陰性生物可在3-6小時內得到結果

● 可利用 15、30 或 60 卡功能滿足任何實驗室需求

VITEK MS 

質譜法快速識別微生物

VITEK MS 的開發宗旨是: 向制藥、個人護理和食品行業提供快速識別微生物的能力。我們的知識庫含有制藥、食品和動物健康應用中Z常見的生物體，適用于從事微生物識別工作的工業生產商和制藥實驗室。

VITEK  MS 利用多種菌種進行測試，這是一種可靠的自動化微生物識別系統，可進行通用微生物檢測。

主要優點

● 霉菌識別

● 利用 15,556 種菌株打造 VITEK MS 知識庫

● 每次識別 192 個分離菌，ZD化提高處理量

● 可利用植物分離菌進行定制

● 提供現成試劑盒，保證試樣制備快速、一致

● 綜合正確識別率高達 93.9%

● 采用有挑戰霉菌菌株實現準確度可達到 94% 的單選識別

● 通過條碼目標載玻片進行追蹤

● 審核跟蹤記錄、追蹤和用戶操作報告

● 在分析期間進行多次質控檢查

參考文獻

CAR-T Cells: A Systematic Review and Mixed Methods Analysis of the Clinical Trial Landscape

David Pettitt, Zeeshaan Arshad, James Smith, Tijana Stanic, Georg Holl?nder, and David Brindley 

Molecular Therapy Vol. 26 No 2 February 2018

Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy

Bruce L. Levine, James Miskin, Keith Wonnacott, and Christopher Keir

Molecular Therapy: Methods & Clinical Development Vol. 4 March 2017

CAR T cell immunotherapy for human cancer

Carl H. June, Roddy S. O’Connor, Omkar U. Kawalekar, Saba Ghassemi, Michael C. Milone

Science 359, 1361–1365 (2018)

https://www.nytimes.com/paidpost/novartis/a-revolutionary-cancer-therapy-made-from-patients-cells.html

https://www.nytimes.com/2019/09/11/health/immunotherapy-heart-failure.html