氟是迄今為止所有元素中電負性Z強的元素。氟原子具有很強的生理活性，含氟化合物都具有獨特的物理化學特性，廣泛應用于醫藥、農藥、獸藥、染料、新材料等領域。含氟化合物及中間體是精細化工產品的重要組成部分，是當前工業生產中增長Z為迅速，附加值Z高的細分領域。含氟中間體是國內外ZD開發的三藥（醫藥、農藥、獸藥）與新材料重大科技及產業化工程的關鍵，是我國化工發展的戰略ZD之一。

發達國家在高端氟精細品、利用氟單體開發下游產品等方面繼續保持優勢地位。在新創制的農藥中，含氟芳環，含氟雜環化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占優勢，是現代農藥的開發方向。

在含氟醫YF面，含氟基團的引入已成為新藥設計的重要手段。2018年美國FDA批準的38種小分子藥物中，18種為含氟藥物。含氟精細化工產業是我國氟化工行業中增長Z快、附加值Z高的細分領域。

用氟氣 (F2) 直接氟化是Z經濟，ZGX的氟化工藝，但是直接氟化存在諸多難題：

1. 放熱劇烈，通常需要在低溫（-20~0℃）下進行

2.  氟氣與原料之間氣液傳質困難

3.  直接氟化往往選擇性差，易生成多氟化副產

4.  放大效應明顯，項目開發周期長，研發投入高

5.  對設備嚴重腐蝕

6.  安全和環保問題

   “ZG氟化工行業十三五發展規劃”：結合微反應器技術來進入下一個產業革命和升級的新時代

微反應器作為新興工藝技術，其具備的傳質傳熱效率高，返混幾率小以及能更好的控制反應溫度和停留時間等優點，在復雜氧化、特種氟化等劇烈反應方面具備傳統反應器不具備的優勢。

康寧微通道反應器采用模塊化結構：獨特“三明治”多層結構設計 集“混合/反應”和“換熱”于一體，極ng準控制流體流動分布，極大地提升了單位物料的反應換熱面積 （1000倍）。ZL的“心型”通道結構設計，高度強化非均相混合系列，提高混合/傳質效率 （100 倍)。康寧以客戶需求為導向，提供從入門教學 、工藝研發 –到工業化生產全周期解決方案。

下面介紹氟化反應在微通道反應器中的應用案例：

案例一：1,3-二羰基化合物連續直接氟化

轉化C-H到C-F鍵，是一個強放熱反應（-430.5kJ/mol)，傳統間歇釜需要控制低溫（-20 – 0℃，難于放大中試或生產。利用康寧碳化硅反應器實現1**%轉化，反應溫度微（5-20℃）。實現1,3-二羰基化合物連續直接氟化，發揮了AFRGX換熱和傳質優勢

案例二、烷烴全氟化

• 全氟己烷的氟化（氣液反應），反應轉化率>95%，選擇性>95%

• 八氟丙烷的氟化（氣氣反應），反應轉化率>99%，選擇性>90%

與傳統反應器反應結果相比，反應的轉化率得到大幅度提高，反應原料尤其類似于氟氣這樣的危險原料的利用基本可以完全被轉化。可以提高反應的經濟性和安全性，減少三廢。烷基氟氣氟化項目，平推流，解決了傳統間歇釜工藝產品選擇性問題。

參考：2015年康寧反應器客戶技術交流會客戶報告

案例三、氟代碳酸乙烯酯的合成

釜式為兩步反應，效率低，總收率為62.2%

參考文獻：姚貴 等,《精細化工》, 2012, 29, 394-397

利用康寧反應器氟氣直接氟化，轉化率>95%，收率>90%。解決了傳質、換熱和安全性問題。

利用康寧反應器氟氣直接氟化，轉化率>95%，收率>90%。解決了傳質、換熱和安全性問題。

參考：ZLCN201711330777.4

案例四、氟胞嘧啶合成

反應結果對比：

• 間歇釜：選擇性44%（由于有返混，容易生成3）

• 傳統微通道反應器實驗結果：選擇性95%（無法放大）

• 康寧AFR，選擇性95%（相當于中試規模），可以無縫放大

利用康寧反應器優勢：

1) 一步合成；

2) 連續流工藝

3) 收率高，下游純化簡單；

4) API含量高

5) 可以無縫放大

參考文獻：Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 273?276

案例五、連續流合成二氟甲基氨基酸

三氟甲烷工業上合成一氯二氟甲烷的主要副產物，每年的產量約為2.0-2.5萬噸。三氟甲烷引起溫室效應的能力比二氧化碳高出1.5萬倍以上，根據京都議定書的約定，三氟甲烷不可直接排入到大氣中，但三氟甲烷的低反應活性使其很難被回收利用。針對這一難題，澳大利亞Graz大學Kappe課題組的Manuel K?ckinger等人對這個課題進行了一系列的研究，該研究成果發表在了Green Chemistry上（Green Chem, 2018, 20, 108-112）。

Manuel K?ckinger等人利用目前在多種藥物穩定生產中有著重要影響力的連續流技術。以氣-液反應為例，連續流技術的一個優勢是：在高壓下，氣-液的快速混合極大地加強了傳質效率。而且，通過氣體質量流量計的極ng準控制，氣-液混合的比例可以得到極ng準的控制。

Manuel K?ckinger等人首先以二苯基乙酸甲酯位為初始優化底物進行實驗，實驗流程圖和結果如下Table 2所示：

使用兩臺柱塞泵分別將底物和LiHMDS/THF泵入體積為2mL、溫度為-40℃ 盤管中反應4 min，隨后與2.5 equiv. 三氟甲烷氣體一起進入體積為6mL溫度為-15~40℃ 的盤管反應12min，然后流入體積為2mL、溫度為25℃的盤管中保留4min，Z后經過背壓閥進入接收瓶中。從結果中可以明顯的看出，在低溫和高壓下，轉化率和選擇性均超過90%。

該方法成功地用于Cα-二氟甲基氨基酸的合成上。二氟甲基鳥氨酸是非常重要的一種氨基酸，作為世界衛生組織基本藥物清單中的一種，主要用來ZL昏睡病和與AIDS有關的卡氏肺孢子蟲肺炎。該連續流工藝可以非常容易地進行放大。

其他案例：

微通道收率達到78%，高于Batch收率(R.D. Chambers, Lab Chip,2001,1,132)；

微通道收率達到75%，而Batch收率為37%(US6747178)；

微通道收率達到80%以上，而Batch收率為70%(US6747178)；

結束語：

• 我國氟化工已經取得很大進步，但較發達國家相比，我們的差距還比較大。

• 我國需要加強含氟精細化學品的研發和生產投入，生產高附加值產品，樹立產品的市場地位。

• 康寧反應器的GX換熱、GX傳質、平推流、無縫放大、本質安全、從工藝源頭幫助客戶降低廢物排放、可以實現遠程自動化控制，能很好地解決氟化反應及含氟化精細化學品合成中的問題。

• 康寧反應器設計新穎，操作簡便，功能強大，幫助您快速進入連續流合成領域，實現連續流工業化生產。康寧反應器在醫藥、農藥、精細化工、先進材料等領域應用越來越多。

• 康寧反應器技術團隊，正在與合作伙伴一起，打造連續流化工全產業鏈，旨在幫助客戶解決合成、分離和在線檢測等問題，實現化學品連續化生產。非常愿意為ZG氟化工發展盡自己Zda努力。