光催化連續(xù)流技術(shù)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的快速構(gòu)建

來源：康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司      分類：操作使用 2025-05-09 09:30:16 40閱讀次數(shù)

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導(dǎo)讀：

過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在現(xiàn)代有機(jī)合成中至關(guān)重要，促進(jìn)了復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的快速構(gòu)建。

傳統(tǒng)上，這些反應(yīng)在很大程度上依賴于常規(guī)堿，只有少數(shù)例外被報(bào)道。奧地利格拉茨大學(xué)與德國雷根斯堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了自適應(yīng)動(dòng)態(tài)均相催化（AD-HoC）方法，該方法能夠在不需要傳統(tǒng)配體、堿或添加劑的情況下實(shí)現(xiàn)C(sp² )?S交叉偶聯(lián)。

圖1. 過渡金屬催化的C(sp²)?S交叉偶聯(lián)策略示意圖

鑒于對(duì)適合酸性條件的金屬催化交叉偶聯(lián)協(xié)議的需求日益增長，作者重新審視了AD-HoC方法，近日在《ACS催化》發(fā)表新成果，通過布朗斯特酸促進(jìn)的鎳催化可見光反應(yīng)，結(jié)合連續(xù)流技術(shù)，開創(chuàng)了硫醚合成的綠色高效新路徑。

酸性條件下AD-HoC體系的突破：

溴化氫加速過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)

作者引入了一種布朗斯特酸促進(jìn)的過渡金屬催化硫醚化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的方法，使得在雙鎳/光氧化還原催化條件下，使用亞化學(xué)計(jì)量的酸作為簡單的促進(jìn)劑快速合成硫醚。

核磁共振動(dòng)力學(xué)研究揭示，在沒有酸的情況下存在一個(gè)誘導(dǎo)期，通過添加少量布朗斯特酸可以有效減輕這一誘導(dǎo)期，從而加速催化過程。

由于可擴(kuò)展性是光化學(xué)轉(zhuǎn)化中最關(guān)鍵的方面之一，作者在強(qiáng)化的連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中實(shí)施了該協(xié)議，顯著提高了其通量和實(shí)際應(yīng)用性。在小規(guī)模流動(dòng)系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)超過每小時(shí)一 百克的生產(chǎn)率，同時(shí)在不同規(guī)模間保持性能一致性。

01

溴化氫的積極影響

研究發(fā)現(xiàn)，溴化氫作為副產(chǎn)物生成不僅沒有抑制反應(yīng)，反而通過增強(qiáng)催化活性促進(jìn)了硫醚化過程。反應(yīng)混合物的顏色從深棕色或黑色變?yōu)榍宄旱木G色便是證據(jù)。

圖2. UV?可見光光譜監(jiān)測基于AD-HoC的硫醚化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)程

值得注意的是，這種顏色變化通常表明反應(yīng)結(jié)果成功。令人驚訝的是，當(dāng)事先加入水溶性溴化氫時(shí) ，加入硫醇或硫苯酚后并沒有出現(xiàn)預(yù)期的深棕色。 相反，溶液保持清澈。

02

動(dòng)力學(xué)研究

作者對(duì)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，使用4-溴苯三氟化物作為電親核體，與一元和二元硫醇以及電子缺乏的硫酚進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)的AD-HoC條件下進(jìn)行，采用藍(lán)光照射，使用鎳鹽作為金屬催化劑，1,2,3,5-四(咔唑-9-基)-4,6-二氰基苯（4CzIPN）作為光催化劑。產(chǎn)品的形成通過原位照射核磁共振技術(shù)進(jìn)行監(jiān)監(jiān)測，使我們能夠在有無酸的情況下獲得動(dòng)力學(xué)曲線。

圖3. 在有無布朗斯特酸的情況下，通過 19F NMR在333K下記錄的光子鎳硫醚化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)曲線

研究顯示：

• 在沒有溴化氫的情況下，觀察到與一元和二元硫醇的偶聯(lián)反應(yīng)存在一個(gè)誘導(dǎo)期，表明該系統(tǒng)具有自催化特性（圖3藍(lán)色曲線）。

• 當(dāng)向混合物中添加亞化學(xué)計(jì)量的水溶性溴化氫溶液時(shí)，反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)特征發(fā)生了顯著變化。誘導(dǎo)期被消除，加速了與所有研究的親核體的偶聯(lián)反應(yīng)（圖3，紫色曲線）。

• 這一效應(yīng)在環(huán)己硫醇中尤為明顯：在酸性條件下，反應(yīng)在0.1小時(shí)內(nèi)幾乎完成，而在沒有酸的情況下，反應(yīng)僅剛剛超過誘導(dǎo)期。

03

光的影響

作者分別在有和沒有布朗斯特酸的情況下進(jìn)一步研究了系列紫外可見光對(duì)反應(yīng)的影響 。在這些實(shí)驗(yàn)中，連續(xù)向鎳溴化物溶液中添加硫醇導(dǎo)致幾乎整個(gè)光譜范圍內(nèi)的消光增加。

這一觀察結(jié)果可歸因于鎳多硫醇化合物的形成，這些化合物以其強(qiáng)烈的光吸收而聞名。然而，當(dāng)首先添加溴化氫的水溶液時(shí)，隨后添加硫醇并未引起吸收光譜的顯著變化，這表明鎳多硫醇化合物的形成受到抑制。

圖4. 隨著不同硫醇的連續(xù)添加而產(chǎn)生的UV?vis光譜，分別在無酸和有酸的情況下進(jìn)行測量

• 每個(gè)光譜的頂部行對(duì)應(yīng)于無酸添加的反應(yīng)，底部行對(duì)應(yīng)于添加了HBr的反應(yīng)（相對(duì)于鎳鹽的 8當(dāng)量，47% m/m水溶液）。

• 盡管該系統(tǒng)復(fù)雜性很高，但其自催化特性（通過動(dòng)力學(xué)研究確認(rèn)）以及紫外-可見光和核磁共振研究的發(fā)現(xiàn)表明，反應(yīng)過程中釋放的溴化氫可能導(dǎo)致鎳多硫醇化合物的潛在分解。

• 因此，反應(yīng)介質(zhì)的酸度增加可能導(dǎo)致催化活性鎳物種濃度的提高，從而顯著促進(jìn)反應(yīng)。換句話說，添加外源性布朗斯特酸抑制了催化活性較低的鎳多硫醇化合物的形成，從而加快了反應(yīng) 。

04

反應(yīng)條件和催化劑優(yōu)化

作者以4-溴苯三氟化物和乙基3-巰基丙酸酯的模型交叉偶聯(lián)反應(yīng)為起點(diǎn)，使用HBr的水溶液作為外源酸，在測試硫醇之前添加的亞化學(xué)計(jì)量的HBr（0.4當(dāng)量）是防止黑色鎳多硫醇化合物形成的最佳選擇。

圖5.  反應(yīng)優(yōu)化與對(duì)照實(shí)驗(yàn)

令人高興的是，在這些反應(yīng)條件下，交叉偶聯(lián)產(chǎn)物在藍(lán)光照射10分鐘后獲得了75%的產(chǎn)率，而在照射30分鐘后獲得了94%的產(chǎn)率 。相比之下，當(dāng)沒有添加酸時(shí)，產(chǎn)物形成速度明顯較慢。

05

反應(yīng)適用性和選擇性

在酸性條件下，各種硫醇和硫苯酚與不同電親核體的交叉偶聯(lián)反應(yīng)表現(xiàn)出高效性。

圖6. 布朗斯特酸促進(jìn)的C(sp2)?S交叉偶聯(lián)反應(yīng)的底物范圍

實(shí)驗(yàn)表明：

• 在室溫下照射1.5小時(shí)后，多個(gè)硫醇和硫苯酚能夠以良好至接近定量的產(chǎn)率生成所需的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。

• 尤其重要的是，該反應(yīng)在含有未保護(hù)羥基和氨基的底物中表現(xiàn)出顯著的化學(xué)選擇性，確保了所需的C(sp²)?S產(chǎn)物生成。

• 酸在促進(jìn)交叉偶聯(lián)反應(yīng)中對(duì)提高反應(yīng)速率和產(chǎn)率具有關(guān)鍵作用。例如，4-溴苯腈與硫醇的偶聯(lián)反應(yīng)在85攝氏度下僅需20s獲得91%轉(zhuǎn)化率。

連續(xù)流技術(shù)賦能規(guī)模化生產(chǎn)

針對(duì)光化學(xué)反應(yīng)放大難題，團(tuán)隊(duì)引入商業(yè)化設(shè)備Corning Advanced-Flow Lab光反應(yīng)器，該設(shè)備可實(shí)現(xiàn)高效傳質(zhì)與均勻光照。

圖7. 康寧微通道光化學(xué)反應(yīng)裝置

優(yōu)化后，反應(yīng)濃度提升至1M，停留時(shí)間最短可以縮短至20s，每小時(shí)產(chǎn)量超過100g，空間時(shí)間產(chǎn)率達(dá)36.9 kg·L?1·h?1。

克級(jí)規(guī)模驗(yàn)證中，多種芳基溴代物與硫醇/硫酚的偶聯(lián)均保持較高產(chǎn)率（81%-93%），實(shí)驗(yàn)過程中且無沉淀堵塞發(fā)生，展現(xiàn)出工業(yè)化潛質(zhì)。

研究展望

研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了一種布朗斯特酸促進(jìn)的過渡金屬催化C(sp²)?S交叉偶聯(lián)反應(yīng)。這一方法顯著提升了傳統(tǒng)催化效率，通過亞化學(xué)計(jì)量的溶解HBr促進(jìn)硫醚合成。

結(jié)合光化學(xué)與連續(xù)流技術(shù)：通過引入康寧微通道光化學(xué)反應(yīng)裝置，解決了光化學(xué)反應(yīng)放大的難題，實(shí)現(xiàn)了高效的傳質(zhì)與均勻光照。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1021/acscatal.4c06734

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