β-內(nèi)酰胺酶抑制劑Vaborbactam（瓦博巴克坦）的Matteson反應(yīng)后續(xù)步驟采用連續(xù)流化學(xué)，提供了更好的二面體選擇性、純度、可重復(fù)性和產(chǎn)率，同時(shí)與批量過(guò)程相比，提高了生產(chǎn)率（圖7）：

新冠藥物Ensitrelvir（恩西特瑞韋）的關(guān)鍵中間體6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺（54）的合成通過(guò)連續(xù)流工藝實(shí)現(xiàn)高效區(qū)域選擇性控制（圖8）。

拓信達(dá)啟東公司進(jìn)一步開(kāi)發(fā)連續(xù)流路徑：以N-Boc-N'-甲基肼與2-氟-5-硝基苯甲醛（56）在乙醇中100°C下經(jīng)微反應(yīng)器（停留時(shí)間5 min）實(shí)現(xiàn)吲唑環(huán)構(gòu)筑（收率82%），隨后在2-丙醇中120°C連續(xù)脫Boc并甲基化，最終通過(guò)膦配體催化氫化（93%收率）獲得54，完成48 kg規(guī)模生產(chǎn)，但NMR數(shù)據(jù)差異提示需進(jìn)一步驗(yàn)證中間體結(jié)構(gòu)一致性。

Amgen and Cytokinetics正在開(kāi)發(fā)的特異性心臟肌球蛋白激活劑（Omecamtiv Mecarbil），旨在潛在治療心力衰竭。

合成路線的最終脲化步驟通過(guò)連續(xù)流系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)工藝強(qiáng)化：

• 第一步，苯胺60（0.5 M）與三光氣（0.2 M，THF）在室溫下于管式反應(yīng)器中瞬時(shí)生成異氰酸酯62（React IR實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)化率>99%）；

• 第二步，與吡啶苯胺63（0.6 M，乙腈）在三級(jí)串聯(lián)反應(yīng)環(huán)中縮合（總停留時(shí)間8 min），通過(guò)溶劑置換（2-PrOH）及HCl成鹽直接獲得二鹽酸水合物，總收率93%（較批次76%顯著提升）；

該設(shè)計(jì)避免中間體苯基氨基甲酸酯（61）的分離，并消除批次中異氰酸酯局部過(guò)熱導(dǎo)致的分解風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)200 L/h生產(chǎn)通量。

按需合成藥物的能力將帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗蟠鬁p少了生產(chǎn)的整體時(shí)間，從而最小化了生產(chǎn)和儲(chǔ)存大量中間體和最終產(chǎn)品的需求。

神經(jīng)肌肉阻滯劑（Cisatracurium Besylate）全連續(xù)流按需制造工藝， 可以解決該化合物在 25 °C 下的降解速率約為每月5%，在冷藏條件下為每年5%的痛點(diǎn)。

微型連續(xù)流設(shè)備集成多步反應(yīng)與分離模塊，能夠快速小批量藥物制備：

• 四氫罌粟堿（R-64）合成：3,4-二甲氧基苯乙酸（70）與高藜蘆胺（71）在二氯甲烷中經(jīng)微反應(yīng)器（40°C，10 min）連續(xù)酰胺化，隨后與POCl?在乙腈中120°C環(huán)化（7.5 min），再經(jīng)NaBH?/MeOH流動(dòng)還原（60°C，收率85%）；

• 雙邁克爾加成：苯丙烯酸酯與（R-64）在乙酸中130°C連續(xù)反應(yīng)（20 min，收率78%），通過(guò)液-液膜分離器實(shí)時(shí)移除副產(chǎn)物；

• 成鹽與酯交換：甲基苯磺酸鹽在THF中與1,5-戊二醇經(jīng)分子篩填充柱連續(xù)脫水縮合（24 h，77%收率），最終膜結(jié)晶獲得符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)菌粉末。該工藝通過(guò)模塊化反應(yīng)-分離單元（總設(shè)備體積<1 m3）實(shí)現(xiàn)按需合成，徹底規(guī)避長(zhǎng)期儲(chǔ)存導(dǎo)致的藥物降解問(wèn)題。

從光化學(xué)到危險(xiǎn)品處理，從工藝集約到按需生產(chǎn)，連續(xù)化學(xué)正在重塑制藥行業(yè)的底層邏輯。隨著Orkambi（Vertex）、 Prezista（Janssen）、Verzenio（Lilly）和Daurismo（Pfize r）等巨頭將連續(xù)納入商業(yè)化生產(chǎn)，這一技術(shù)不僅加速了藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)程，還助力全球醫(yī)藥行業(yè)邁向綠色、安全與高效的新紀(jì)元。

•  流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)和連續(xù)分離已成為制藥行業(yè)從早期開(kāi)發(fā)到成熟制造的重要加工模式；

• 流動(dòng)化學(xué)具有諸多優(yōu)勢(shì)，包括更高的安全性、效率、簡(jiǎn)單的可擴(kuò)展性、過(guò)程強(qiáng)度、較低的成本，以及能夠?qū)崿F(xiàn)批量模式中難以擴(kuò)展的新合成路線；

• 流動(dòng)化學(xué)規(guī)模較小和溫度控制嚴(yán)格，也使得危險(xiǎn)反應(yīng)的處理更為安全；

• 流動(dòng)化學(xué)通過(guò)縮短反應(yīng)時(shí)間、串聯(lián)反應(yīng)以及在線整合反應(yīng)、后處理和分離步驟，大大提高了過(guò)程自動(dòng)化，為AI時(shí)代的制藥過(guò)程提供可能。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00438